在河間、丹溪之學廣為傳播之后，明代時的醫用藥往往偏執于苦寒，常常損傷脾胃，克伐真陽，從而導致了新的寒涼時弊。針對這一問題，一些以薛己為先導的醫家在繼承東垣脾胃學說的基礎上，進一步探討了腎和命門病機，從陰陽水火不足的角度考察了臟腑虛損的病機并實踐證治，建立了以溫養補虛為臨床特色的辨治虛損病證的系列方法。在辨證論治方面，這些醫家強調脾胃和腎命陽氣對生命的主宰作用，根據先后天或者側重脾胃或者側重腎命，善用甘溫之味，后世稱之為溫補學派。代表醫家有薛己、孫一奎、趙獻可、張介賓、李中梓等。
薛己，明醫家。其學術思想悉以東垣脾胃內傷論為中心，強調“人以脾胃為本”，“胃為五臟本源，人身之根蒂”，“若脾胃一虛，則其他四臟俱無生氣”，(《明醫雜著。補中益氣湯》注)“人之胃氣受傷，則虛證蜂起”，(《明醫雜著。風癥》注)發揮了東垣“脾胃內傷，百病由生”的理論，更強調了脾胃內傷與虛證的關系。在治療上統治以東垣補中益氣湯，或出入于四君、六君之間。醫|學教育網搜集整理又主張若補脾不應，即求之于腎和命門之水火陰陽不足，若腎陰不足，用六味丸，壯水之主以制陽光;若命門相火不足，用八味丸，益火之源以消陰翳。此等理論實遙承于唐代王冰，而六味、八味之用又效法于宋代錢乙。其對腎命的認識雖未脫離《難經》左腎右命門之說，但其已明確指出“兩尺各有陰陽，水火互相生化”，故以六味、八味補之，使“陽旺則陰生”，“陰旺則陽化”。臨床上崇尚溫補，力戒苦寒，實為溫補學派之先驅。
孫一奎，明醫家，著《赤水玄珠》《醫旨緒余》等。其論命門學說的特點是綜合《難經》關于命門和腎間動氣理論，并融入《易經》中太極生陰陽的思想，闡發為動氣命門說，即以命門為兩腎間動氣，為人身生生不息之根，并以命門動氣說指導臨床，突出表現在注重保護三焦元氣，對虛損諸證，多從下元不足論治，自制壯元湯，配合東垣補中益氣湯作為三焦元氣不足之主方。此外，注意保護脾胃，也是孫氏的臨床特點之一。
趙獻可，明醫家，著《醫貫》，闡發命門學說，自成一家言。其論命門，認為位居兩腎之中，有位無形，為人身之君主之官，居于十二官之上，實為生命之主宰。曾云：“命門為十二經之主，腎無此則無以作強，而伎巧不出矣;膀胱無此則三焦之氣不化，而水道不行矣;脾胃無此則不能蒸腐水谷，而五味不出矣;肝膽無此則將軍無決斷，而謀慮不出矣;大小腸無此則變化不行，而二便閉矣;心無此則神明昏，而萬事不能應矣。”醫|學教育網搜集整理(《醫貫。玄元膚論。十二官論》)以命門為君火，并居先天之水火。其臨床治療亦特別重視先天之水火，云：“先天水火，原屬同宮，火以水為主，水以火為原。故取之陰者，火中求水，其精不竭;取之陽者，水中尋火，其明不息。斯大寒大熱之病得以平矣。”(《醫貫。陰陽論》)其
所謂“火中求水”，即用六味丸補水以配火，用治因真水不足所致之火有余證，壯水之主以制陽光：“水中尋火”，乃用八味丸于水中補火，用治因真火不足而致的水有余證，益火之源以消陰翳。大大推廣了六味、八味的臨床應用。
張介賓，明著名醫家，著《景岳全書》《質疑錄》《類經》等。張氏所論命門與趙獻可略同。認為命門藏先天之水火，為元陰元陽所居之所，故“命門之水火為十二臟之化源，五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發”。(《類經附翼。求正錄。真陰論》)五臟之功能必賴命門始能發揮正常。若命門之元陰、元陽虧損，則必變生臟腑陰陽虛損之病，所謂“火衰其本則陽虛之證迭出，水虧其源則陰虛之病迭出”。(《類經附翼。求正錄。真陰論》)創制左歸、右歸作為治療命門先天水火不足的主方。大力倡導“陰陽相濟”，完善了陰陽虛損治法。其陰陽理論的另一個重要觀點是陽重于陰，反對朱丹溪的“陽常有余，陰常不足”論，針對性地提出“陽非有余”論，認為“天之大寶，只此一丸紅日;人之大寶，只此一息真陽”，(《類經附翼。求正錄。大寶論》)為其溫補學說奠定了理論基礎。
李中梓，明醫家，著《醫宗必讀》《內經知要》等。其學術思想宗東垣、立齋。明確提出先天之本在腎，后天之本在脾，脾有陰陽，腎分水火，宜平不宜偏，宜交不宜分，并表現出明顯的重陽抑陰的傾向，嘗謂：“氣血俱要，而補氣在補血之先;醫|學教育網搜集整理陰陽并需，而養陽在滋陰之上。”(《醫宗必讀。水火陰陽論》)其在臨床上善于博采眾家之長，持論公允，又多有創見，如擅長辨治寒熱真假、實虛疑似之證，倡言“大實若贏狀，至虛有盛候”，(《醫宗必讀。疑似之證須辨論》)頗具臨床指導意義，為后世醫家所稱道。
溫補學派諸家發展了易水學派的臟腑病機學說，既重視調理脾胃以治療內傷雜病的積極作用，又深入探討了腎命學說，從真陰元陽兩個方面闡明了人體陰陽平衡的調節機制及其重要意義。對于命門的部位及其生理作用，提出了不少學術見解，有力地推動了中醫學理論的發展。
溫補學派的學術思想對后世臨床各科及眾多醫家都產生了積極而深遠的影響，追隨之學者甚眾，如士材之學一傳沈朗仲、馬元儀，再傳尤在涇，他們繼承了李中梓的學術觀點并有所創新和發揚，均成為一代名醫。又如清初之張璐，辨治雜病多取法于薛立齋、趙養葵、張景岳諸家方論，受溫補學派的思想影響較深。再如高鼓峰、呂留良、董廢翁等醫家都不同程度地繼承和發展了溫補學派的學術思想。