波斯帝國末代君王大流士三世(Darius III Codomanus,380-330 BC)在公元前336年春季繼位時，接手了一個名符實際的爛攤子。此時波斯帝國內憂外患，大宦官巴古阿控制朝政，印度、埃及相繼獨立。巴古阿在大流士登基后不久就被淘汰了，只用了幾個月就征服了獨立60年的埃及，體現了非凡的戰略和勇氣。大流士知人善任。格拉尼克斯戰役結束后，蒙農被任命為小亞細亞戰區司令長官，給予大量財力物力支持，非常重視身邊的希臘雇傭軍將領。事實上，大流士的局限性源于波斯帝國政權結構的弊端。此時，在波斯帝國，皇家衛隊長期以來一直無法使用，戰爭動員必須依靠省長的實施。波斯王可以直接調動的資源可能只有大量的黃金儲備。但此時各省總督掌握了軍政大權，割據情況已根深蒂固，他們對波斯王政令、軍令的執行多有折扣。大流士繼位時間不長，還處于鞏固權力的階段，不得不忍受波斯權貴的肘部，不能完全實施自己的戰略思路。
公元前333年8月，大流士在巴比倫召開軍事會議，波斯貴族一如既往地盲目樂觀，要求與亞力山決戰。希臘雇傭軍將軍持有完全不同的意見，雅典將軍卡里德姆(Charidemus)直言不諱地說，波斯軍隊雖然衣著豪華，數量眾多，但絕不是馬其頓軍隊在艱苦的戰斗中的對手。他建議波斯王用黃金招募希臘所有雇傭軍，他的指揮官將與亞力山大決戰，而波斯軍隊則不起作用，只能成為戰場上的負擔。性格平和的大流士聽到這句話怒不可遏，當場命令將卡里德姆拖出去砍掉，事后后后悔不迭，厚埋了卡里德姆。大多數古典歷史學家認為，大流士是任性和孤獨的，失敗是不可避免的，這太武斷了。要知道卡里德姆的話羞辱了所有在場的波斯將領，如果大流士不殺他，恐怕就無法平息波斯權貴的憤怒。大流士這樣做也是維護自己統治基礎的唯一理性選擇。不幸的是，在不久的伊蘇斯戰役中，亞力山大在波斯步兵陣營中取得了突破，導致了整個波斯戰線的崩潰。
八月下旬，大流士在巴比倫舉行了盛大的閱兵式，然后大軍開始了。來自中亞草原的數萬騎兵錯過了伊蘇斯戰役（兩年后，這些部隊參加了高加米拉戰役），因為路途遙遠，沒有按時到達。波斯軍隊花了五天時間渡過幼發拉底河，前往敘利亞。古典史學家對波斯軍隊的數量有不同的看法。阿里安記載，伊蘇斯有60萬波斯軍隊參戰，羅馬史學家科丘斯(Quintus Curtius Rufus)現代史學家大多認為有25萬人，估計大流士的作戰部隊不超過10萬人。大流士在索克依營扎寨，等了一個多月，亞力山大的蹤跡依然消失。大流士不知道亞力山大此時病重，臥床不起。他只能通過零碎碎的情報猜測亞力山大的意圖和趨勢。這就是軍事史學家所謂的“戰爭迷霧”(The Fog of War)，在古典時代的溝通條件下，雙方指揮官都缺乏可靠的信息，就像籠罩在霧中一樣，戰爭決策往往與賭博一樣。大流士最終決定放棄索克依的預設戰場，帶領軍隊進入西里西亞尋找亞力山大的主力軍。
古典史料記載，當大流士猶豫不決時，希臘雇傭軍將軍們強烈主張在索克依等亞力山大進攻。如果大流士必須進入西里西亞，他應該分為兩條路，選擇最精銳的波斯軍隊陪同，留下他的家人和后勤部隊，因為西里西亞狹窄的海岸地形不利于軍隊的戰斗。波斯貴族認為亞力山大必須被波斯軍隊的軍隊震驚，不敢前來戰斗，此時應該直接擊敗黃龍。也許他仍然擔心卡里德姆的羞辱。波斯將軍強烈反對希臘將軍的提議，指責他們別有用心，想削弱大流士的力量，等待叛亂的機會殺死他。大流士并沒有聽波斯貴族的誹謗，而是真誠地感謝希臘雇傭軍將軍的忠誠，并耐心地向他們解釋為什么建議沒有被采納。
雖然古典史料沒有留下詳細的記錄，但大流士的決策思路仍有痕跡可循。顯然，大流士仍然對蒙農的戰略構想充滿信心，對活躍在愛琴海的波斯艦隊寄予厚望。他知道馬其頓海軍很弱，亞力山大在過去的一年里大部分時間都占領了小亞細亞的港口，以對抗波斯海軍的威脅。現在大流士最擔心的是亞力山大拒絕戰斗，而是派兵守衛阿曼山的所有山口，然后向南揮手攻擊腓尼基，這是波斯海軍的主要來源(Phoenicia，黎巴嫩今天)。不久，帕米尼奧軍團在敘利亞山口附近扎營，并派兵控制山口，進一步證實了大流士的判斷。事實上，亞力山大的戰略理念是真的。伊蘇斯戰役后，他沒有追求勝利，而是繼續沿著敘利亞海岸南下進攻腓尼基和埃及。此時，大流士面臨戰略選擇，繼續留在索克依等待。雖然他們可以保持戰場優勢，但他們失去了主動權，給了亞力山大戰略機動的空間，坐視著海軍基地的崩潰；如果你想掌握主動權，你必須進入西里西亞與敵人保持聯系，這樣你就必須接受海岸狹窄地形的限制。由此可見，大流士的最終決定是經過仔細考慮和權衡才做出的。
在大流士領導北上之前，派阿塔巴茲的兒子科封(Cophen)帶領3萬軍隊南下守衛敘利亞的大馬士革城。大馬士革南向索克依300公里，遠離戰區，大流士派遣這支部隊似乎是不合理的。古典歷史學家通常認為，科封軍團的任務是護送2600塔倫黃金到大馬士革，這是相當不情愿的，因為用3萬軍隊護送黃金太受歡迎了。如果我們注意到大馬士革西南100公里的地方是腓尼基首都推羅城(Tyre)，大流士此舉的戰略意圖非常明顯 - 科封軍團的任務不是守衛黃金，而是與推羅城互為角，準備攔截亞力山大南犯，與大流士主力軍形成南北攻擊的有利局面。
接下來，大流士走出一步精彩的棋局，將亞力山大逼入絕境。大流士沒有從附近的敘利亞山口進入西里西亞，而是從阿曼山口向北100公里。古典史學家認為，大流士繞道是因為敘利亞山口已經被馬其頓軍隊控制，這顯然低估了大流士的戰略。雖然我們不知道大流士是否掌握了亞力山大的趨勢，但波斯軍隊在索克依駐扎了近兩個月，大流士可以肯定亞力山大早就知道他的位置了。即使亞力山大不愿意來迎戰，他也應該帶領大部隊南下與帕馬尼奧匯合，與敘利亞山口的波斯軍隊對峙。大流士揮師北上從阿曼山口進入西里西亞，戰略意圖非常明顯，那就是繞道到亞力山大后斷其退路。事實證明，大流士的判斷是非常正確的。當波斯軍隊通過無人防守的阿曼山口出現在伊蘇斯河谷時，亞力山大剛剛南下與帕米尼奧匯合。波斯軍隊輕拿伊蘇斯的馬其頓大營，俘虜了大量物資，俘虜了數百名傷兵。大流士下令砍掉馬其頓傷兵的雙手，讓他們向亞力山大報信，希望這個壞消息能摧毀馬其頓軍隊的士氣。這時，大流士一定志得意滿，成竹在胸。
和古今名將一樣，亞力山大對自己的判斷非常自信，敢于冒險孤注一擲。伊蘇斯戰役開始時，亞力山大連續犯了幾次非常罕見的判斷錯誤，使馬其頓軍隊陷入絕境。首先，亞力山大認為波斯軍隊不會輕易放棄索克依的地理條件，于是帶領軍隊南下敘利亞山口；其次，亞力山大似乎不知道阿曼山口的存在，沒有派兵守衛，也沒有在伊蘇斯大營留下守衛。當馬其頓傷兵給伊蘇斯大營帶來失落的消息時，亞力山大最初的反應令人難以置信。他派人乘快艇到伊蘇斯附近調查。結果，這個消息是真的。
亞力山大面臨著極其危險的局面。他的軍隊被抄襲，物流供應被切斷。沒有增援部隊可以指望。在糧草耗盡之前，他必須帶領軍隊回到伊蘇斯，用疲憊的老師與他的波斯軍隊作戰數倍。波斯軍隊切斷后路的消息很快傳遍全軍，馬其頓士兵的恐懼和不安可想而知。面對這樣的戰斗，任何將領都會不可避免地膽寒，但越是困難，亞力山越是豪情萬丈。他立即召集將軍討論戰爭情況，并自信地激勵大家，認為這是與波斯國王決戰的天賜之機，狹窄的海岸地形將使波斯軍隊的軍事優勢無法發揮。歷史證明，只要波斯軍隊接受決戰，希臘軍隊總能贏。亞力山大的熱情和自信深深地感染了每個人。沮喪的馬其頓將軍士氣高漲，每個人都用短劍敲打盾牌，渴望與波斯人戰斗。
與此同時，大流士率領波斯大軍從伊蘇斯南進20公里，在皮納羅河畔扎營，距亞力山大營地約30公里。難以理解的是，大流士離開了地形相對開闊的伊蘇斯，來到了狹窄的皮納羅河谷。根據古典史料，波斯大軍在皮納羅河谷亂七八糟的宿營里，軍隊紀律松懈，人馬隨意走動，完全不像是準備決戰的架式。顯然，大流士也犯了一個錯誤，他仍然沒有擺脫傳統的波斯思維，認為絕對優勢的波斯軍隊打破了馬其頓軍隊的后路，這足以摧毀馬其頓人的抵抗意志。大流士帶領軍隊南進皮納羅河谷，不是為了尋求決戰，而是為了進一步向馬其頓軍隊施加壓力，瓦解士氣，促使他們自動投降。一百多年前，大流士重復了薛西斯在溫泉關犯的錯誤，但這一次，大流士并不像他的祖先那么幸運。
第二天早上，亞力山大率領馬其頓大軍以每小時5公里的速度向北移動。皮納羅河以南約10公里處有一個關口，稱為“約拿之柱”(Pillars of Jonah)，阿曼山脈直接接近海岸，最狹窄的地方只能容納四個人并排通過。馬其頓軍隊在中午前到達約拿之柱，然后花了四個小時才通過。亞力山大命令馬其頓密集陣先行，通過關口后立即展開，防止波斯騎兵襲擊。約拿柱以北地形逐漸開闊，到皮納羅河三公里寬。隨著地形的不斷擴大，馬其頓軍隊的陣型始終保持著與海岸和山脈的接觸。
中午過后，當馬其頓軍隊出現在約拿之柱關口時，波斯騎兵飛報大流士。據古典史料記載，大流士得知這一消息相當沮喪，分散在河谷各處的波斯軍隊亂成一團。有的趕緊收拾，躲在陣營后面，有的跑到山坡上看看發生了什么，說明大流士和波斯軍隊沒有決戰的心理準備。然而，大流士迅速振作起來，立即開始調兵遣將。他先派一萬騎兵和幾千弓箭手到皮納羅河南岸布陣，形成屏障。這顯然是為了穩定他的士氣，讓他平靜地安排陣列（阿里安記錄這些部隊有3000名騎兵和20000名步兵，這顯然太夸張了）。
此時，大流士仍占據戰略優勢，可選擇決戰或堅持。面對亞力山大背水一戰的姿態，其實最明智的選擇應該是挖壕固守，消磨馬其頓人的銳氣。馬其頓軍隊只要堅持一周，就會斷糧，不戰自潰。以大流士的老謀深算，他不會沒想到這一點。不幸的是，大流士最終決定應戰，白白放棄了他的戰略優勢。我們不知道大流士是如何做出這個致命錯誤的決定的。也許他對自己的部隊還是有幻想的。畢竟波斯大軍是對手的好幾倍，有強大的部隊，比如希臘雇傭軍、波斯鐵甲騎兵、卡爾達克重裝步兵。也許他希望光明正大地贏得戰斗，贏得波斯貴族發自內心的支持。施特勞斯，當代史學家(B. S. Strauss)和奧伯(J. Ober)一條評論解釋了這個問題：“大流士不能指望他的權力基礎是金湯。如果他逃離了決戰，如果他似乎過于依賴希臘顧問，如果他允許波斯帝國的領土成為焦土，他將立即被指控膽怯和叛國。” 面對亞力山大的挑戰，大流士即使有滿腹的策略也是徒勞的，除了應戰別無選擇。